第四章：认识GMP

金南德先生来检查，代表瑞典和欧盟

“组织机构符合要求”、“设备是现代化的”、“生产和质量控制在总体上令人满意。已经确立了良好的质量保证系统，重要的问题是使GMP保持在一个适当的水平上”……“华瑞制药有限公司在总体上符合现行GMP的标准”。

1988年8月8日，不少中国人觉得是百年一遇的大吉大利日子。瑞典卫生和社会事务部药品局的首席药品检验官拉斯·甘纳·金南德（Lars Gunnar Kinnander）不可能知道这一点，却碰巧在这一天签署了华瑞公司的GMP检查报告。虽然在检查结束之后，质量管理部经理邓海根已经知道公司应该可以过关，但真正拿到了这份结论性意见，心里才算是一块石头落了地，掩饰不住激动和雀跃，进进出出公司时一直挂着招牌般的憨笑。

怎么能不兴奋呢？公司高层正为了外汇平衡、产品返销而发愁而争执。要想让生产的药品返销到瑞典，就必须通过瑞典政府的GMP检查。没有这个先决条件，再争取再自夸都是空谈。事实上，这也是产品进入欧洲国家市场的惟一路径。欧盟成员国均执行统一的GMP标准，它与美国食品药品监督管理局（FDA）、世界卫生组织（WHO）的体系略有不同。欧盟下设有欧洲药品管理局（EMEA），负责修订、监督这一标准，但现场检查则委托给各成员国的检查官。金南德先生同时也是美国FDA在瑞典的检查官，资历颇深。如果华瑞能通过了瑞典政府的GMP检查，产品就能得到欧盟各成员国的认可，从而迈出了产品出口的第一步。

金南德先生离开华瑞时，甚至风趣地告诉邓海根：“你们的很多工艺设备比瑞典的先进，软件管理也不比我们差，你以后可以来瑞典检查我们的药厂了！”这话，也让他兴奋：这是来自专业权威人物的肯定，让他知道，公司的装备和工艺确是世界先进，在GMP管理方面也不再是“小学生”：我们做得不差！

两个月前，金南德先生为首的三人小组来公司现场检查的情景还历历在目——实际上，金南德先生还算是邓海根的老师。他曾在瑞典参加由政府组织的GMP培训，其时，金南德先生正是主要培训官之一，对这个好学的东方学生印象颇深。此时在中国见到，也就少了几分陌生的拘谨。不过，这毫不妨碍他作检查时的严格仔细。三位药品检验专家在厂里蹲了整整三天，专找各种容易忽略的“死角”部位检查，不惜钻进夹层或者设备底下，仔细查点设备备品配件，一道道工序地观看工人操作，随时都会停下来随意找到一个工人、工段长或经理来询问一下某一部分的标准操作规程是什么。公司总经理部的中方成员和生产车间经理朱望东、龚孝忠等人原本管理过国营药厂，接待过不少次检查团，这次也都觉得新鲜而紧张。因为与国内常见的检查截然不同——后者通常人数众多，里面能从头到尾熟悉所有生产设备工艺流程产品特性的内行却不多，场面热闹，却未必有这么琐细。

三天里，华瑞所有的人都提着一颗心。此前一年间，他们自查了好几次，阿斯特拉和卡比公司也都派出药检小组或者一位药品检验官来公司作内部检查、复查，每次也都指出了一些问题，多的时候有几十条意见，他们一一整改不误。从物料管理、生产规范、质量控制到档案管理、人员培训、设备维修等等，都尽了最大努力按照GMP要求认真执行。不过，毕竟公司刚刚投产，共用工程设施运转和介质供应不良，花了几百万元重新进行的改造工程尚未完全结束，加上工艺掌握不够，输液车间甚至还不能开展正常的商业生产，在这样细致的检查之下，若发现纰漏，也绝非意外。

不信神的邓海根几乎要祈祷公司能走运了。

惊险一刻出现在片剂车间的清洁工序上。当时一个批号的药品生产结束，工人们在清场，检查官观察半晌，陡然指着生产线上的一个部位询问：这里为什么没有做清洁？

一时间，所有的人如临大敌。只有在生产线上的那个年轻工人很镇定地回答说：“下批进行的是同种产品不同批号的生产，按规定，这个地方不需要清洁。”

金南德先生伸手要他拿出文件，有人去找，拿来的却是中文本。检查官的脸越发板起来。片剂车间经理朱望东急得顾不上规矩，一把将那个年轻人拉到一边，警告他：“你没记错吧？千万别胡说啊！”

文件拿到，工人指点着中文本，邓海根再翻找对应的英文本，果然没错，那是个在不同批次的同一产品生产中不必清洁的部位。不同岗位、不同工种的操作规程文件，邓海根那里装了满满的几大柜子，他和一群技术人员翻译了这些规程，不过对于具体工序的操作细节，他们远远不如一个岗位上的工人记得那样清晰深刻。

检查官笑了，在场所有人都舒了口气，几位经理额头上都冒了汗。片剂车间的外方经理杨·安德森朝着年轻人竖起大拇指，对朱望东说：“这家伙是个人才，要好好培养！”这话，年轻人也听见了，并且记忆深刻，暗下决心要努力工作，不让老板觉得他看错了人。在前一章里，我们已经见过这个叫李君卿的年轻人。初来华瑞的时候，他是个披着一头长发、穿着打扮和举止行为都是怎么扎眼另类怎么来、爱踢球也爱打架的叛逆青年，读了两年大学愣是退学做工人，桀骜的外表和习气让他差点连工人也做不成。眼下，他的长发早已剪短；若干年后，这个“刺儿头”还将凭着敬业爱岗、钻研创新而成了公司“合理化建议奖”资金拿得最多的技术骨干之一。

什么改变了他？又是什么让他面对质疑不怯场？他说：是培训。

“投产前将近一年时间，我们从老外那里接受着完整的欧洲GMP培训，了解了生产过程，也明白了背后的理念，懂得了不这样做的严重后果。我们天天都在学习和背诵操作规程，牢牢记住，然后照做，逐渐变成了自己的一部分，所以非常自信。”

比之设备和文件，这群接受了良好培训、从内心理解了GMP精神、也在自觉或不自觉中化为日常行为准则的人，才是华瑞公司的最宝贵财产。

先有药品事故，才有了GMP

药品GMP，英文全称“Good Manufacturing Practice”，字面意思是“优良的生产实践”，正式的名称是“药品生产管理规范”。不难理解，它指的是药品生产中的一整套过程控制和质量管理体系。直到今天，在中国的制药行业，这仍是一个理解和执行得不尽如人意的系统，不过，这几个简单的字母，已是业内人人皆知，它是开启一间药厂大门的密码，也是了解全世界药品生产行业的关键词。GMP代表的，不仅是一整套繁复、系统化的管理制度，更是重视整个中间过程的动态控制，既严格执行规则又与时俱进不断尝试更新的生产理念。近几十年来，正是这一套体系，引领着全世界制药工业发展，保证着直接关乎人们生命的药品质量——保证将在生产过程中的人为差错控制到最低限度，以防止出现药品的污染、混药和错药。

世界上第一部药品GMP诞生于美国。它肇始于1938年由总统罗斯福签署的美国《食品、药品和化妆品法》，其中有“任何药品上市以前，必须证明其安全性”的条款。24年后，美国人修正该法，加进更为严格的规定：制药企业要及时向美国食品药品管理局（FDA）报告药品的不良反应，还要在整个生产过程中实施“药品生产和质量管理规范”。这个“规范”随即在1963年由美国坦普尔大学6名教授编制出来，经过FDA官员修改后实施。以后，FDA相继制订了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为法规的配套文件和具体执行标准。它还每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、法规、食品及实用营养等指南清单，使得美国逐步成为GMP制度最完善也最先进的国家之一。

紧随美国之后，英国、日本和大多数欧洲国家开始宣传、起草本国的GMP，并推行实施。1969年，药品GMP制度也成世了界卫生组织（WHO）第22届世界卫生大会的讨论主题。6年后，WHO版的GMP经过修订后正式载入世界卫生组织的大会决议，开始向成员国推广。这一GMP标准考虑到了发展中国家的现实情况和国际药品贸易的合作交流关系，比欧美发达国家的技术标准略有变动——美国承认了其框架文件，却不肯与之互认，至今发展中国家生产的药品要进入美国市场，还要通过美国FDA的严格检查。世界卫生组织无权要求各个国家执行其GMP及其他相关文件，只是对各国提出建议和帮助，却也效果显著。越来越多的国家政府参考WHO的标准制定出本国药品行业管理规范，使得GMP逐渐成为国际上评价药品质量保证体系和参与国际药品贸易竞争的一项基本内容和标准。

对药品生产管理和质量标准的重视，源自于一串可怕的药品事故。

20世纪是化学药物的辉煌时代，从阿司匹林、青霉素到胰岛素、避孕药……一批今天人人耳熟能详的药品在挽救人的生命、减轻病痛等方面发挥了重大作用，可谓具有划时代意义。不过，同样是这些化学药物，对于生命健康所产生的损害和不良反应，也让人付出过巨大代价。比如，1937年，美国田纳西州一位药剂师利用第一个现代化学疗法化合物磺酰胺(SN)的抑菌特性配制了磺胺醑剂，由麦森吉尔公司生产销售后，很快引起了358人急性肾功能衰竭，其中107人死亡，FDA动用了他的所有调查力量，在4周内召回了80%已投放市场的产品。后来的研究发现，这场灾难是因为药中添加了作为甜味剂的二甘醇引起的，它在人体内氧化为草酸，引起中毒。美国1938年制订的《联邦食品、药品、化妆品法》正是由此而起。这一案例流传甚广，制药行业的技术和管理者中几乎人人皆知。但在68年之后，在太平洋彼岸的中国，二甘醇又在“齐二药”事件扮演了一回“致命杀手”。而使用二甘醇原料的“毒药”能够顺利投料生产、出厂并流入医院药房，最根本的问题就是，整个生产过程没有遵守GMP有关规定，采购、配料、检验环节节节失控。

世界医药史上另一次影响久远的药物不良反应案被称为“反应停”事件，这是整个20世纪西方最大的一次药物灾难。20世纪50年代后期，原联邦德国的格仑南苏制药厂生产了治疗妊娠反应的镇静药“反应停”（Thalidomide，又称沙利度胺、肽咪哌啶酮）。这是一种100%的致畸胎药。在它上市之后6年间，在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的28个国家发现了1.2万例无肢或短肢、心脏异常的畸形胎儿，还有1300多位用药者患上了多发性神经炎。这些患有海豹肢畸形的胎儿至今还有数千名存活着，给社会造成了很大的负担。造成这场药物灾难的原因，一是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，二是制药厂商隐瞒了有关药品不良反应的最初报告，没有及时反馈。这可怕而惨痛的教训让许多国家更加关注对药品生产和上市过程的监控管理，希望能将那些安全性不确定、不合格的药品拒之门外。美国FDA官员就因为及早发现了“反应停”临床验证数据有问题而拒绝这一药品进口，而将灾难限制在了最小范围内。不过，这一严重危害生命的事件仍然搅动了美国社会，公众压力下的FDA就在此时第二次大幅度修改了《联邦食品药品化妆品法》，制订出世界上第一个GMP标准。

自上世纪60年代之后，整个世界制药行业的最大变化，不在于发明了多少种新药，而在于这个新词：GMP。从60年代到80年代，随着社会发展和科技进步，不仅是执行GMP规范的国家越来越多，各个国家在推行过程中还在对其不断修改完善，并制订了越来越细致的规则和各种指导原则。

GMP在中国：谁懂，谁关心，谁在执行？

这一切都发生于封闭的、口号震天响的中国之外。1980年，中国与瑞典就制药合作项目开始可行性研究时，全世界总共已有63个国家颁布了GMP，中国医药界还是初次听说这个词。从国家领导人到制药行业普遍关心的还是原料药产量，而不是制剂的精致。口服药剂品种单调，也很少有人把输液引起的发热、过敏之类反应与药品生产、使用中的细菌污染联系起来。相反，中国的老百姓一直对肌肉注射或静脉输液情有独钟，因为“打点滴”见效快，也省事。很少有人想到，直接注入血管或肌肉组织的药物，一旦生产环境不过关、过程控制不严、药品纯度不够，发生问题的机率和引发后果的严重性都远远大于口服药剂。口服药剂经过消化系统吸收其化学成份进入血液，其中杂质可能通过肠道排出体外；而输液药品若将细小微尘携入血管，便终生要留在这封闭管道内，或随着血液不断循行，或粘附聚结在某个地段，成为血管栓塞、中风等病症的隐患。万一在生产或配制过程中发生了污染或混药、错药，因为直接进入血液系统，其扩散速度和危险程度也比口服药剂高出很多。因此，欧美国家对于肌肉注射和静脉输液越来越持谨慎态度。

这种致命的风险因素，使得输液药品生产的环境要求远比其他口服的非处方药物（OTC）更严格。欧美的GMP规范中都为无菌药品的生产工艺和验证等单设了完整的附录文件，对于输液产品生产环境的无菌要求在近30年来逐渐提高。在2002年修订的WHO最新GMP文件中，对卫生洁净度要求最高的药厂A级区内，每立方米空气中，不允许有任何大于5.0微米（um）的尘粒存在，在0.5—5.0微米之间的尘粒数，静态和动态状况下都不超过3500个，微生物含量每立方米少于3个；B级洁净区（也称100级区）动态状态下，0.5—5.0微米之间的尘粒数为350000个，大于5.0微米的尘粒不超过2000个，微生物含量少于5个。前者只存在于某些高风险作业的局部区域，需要排除生命活动参与、完全采用封闭层流作业系统才可能做到；达到B级区洁净度也很难，要有足够数量质量过硬、能连续工作不间断的高效过滤器和良好的气流环境，以及室内设备、操作人员始终如一的清洁状况。即使是对空气要求最低的D区，每立方米空气中也只允许有200个微生物（中国1998版GMP标准是1000个）、5.0微米以上灰尘粒低于2万个。

对比一下日常生活环境，或许我们才能明白这些数字的意义。有实验表明，在我们日常的室内环境中，每立方米小于10微米的可吸入颗粒灰尘含量约为15万个，包括细菌、真菌、藻类、病毒等在内的微生物数以万计，而绿化良好的公园里，尘粒数量平均只有200个，在湿润洁净的海洋中间可能是一两个。加拿大人作过的一项调查显示，在一般家庭住房里约有180种细菌，在人来人往的办公室里则有1400多种，人均面积更小的教室里多达2500种，都远远高于医院（1100种）。这实在很难让人相信。多数细菌都是附着在细小的尘粒上随着空气四处飘浮并繁殖的，它们生命极短繁殖力却很强，20分钟左右就是一代。医院里病人虽多，却有定时消毒和预防制度，装了有空气过滤调节功能的空调；而普通的办公室和住宅空调，只能阻断10微米以上的大颗灰尘。

或许，要到这里我们才能明白，为什么当初瑞典的制药行家们会选中太湖岸边的马山来建厂了，也不会像最初见到6台高效过滤器的人们那样新鲜和讶异。华瑞立项时第一个选中的产品就是营养输液，这一瑞典首创的专利产品在生产环境和工艺方面的要求更高于普通输液产品，因为它的使用者多是危重患者和手术病人，他们身体免疫力差，又需要大剂量、连续输注，稍有差池便可能出现不良反应。

八十年代，外国制药公司代表来到中国探路试水的时候，看到的制药企业生产条件之简陋艰苦，几乎和生产者的聪明才智一样令他们感叹。后来担任华瑞公司副总经理的瑞典人托斯坦松曾作为世界银行贷款项目的工作人员在中国走访过不少医药企业。他回忆说，即令是一家生产条件较好的著名药厂内，他也看见了肥头大耳的老鼠“招摇过市”，输液车间工人像在屠宰场工作一样穿着雨靴，地上脏乱得看不清本来面目。但同时，那些与他交谈、介绍情况的人却是“聪明、可爱、诚实、坦率的。他们有强烈的愿望，想要有所作为，要学习进步。”在一些中小城市医院里，吊装的普通输液玻璃瓶还是敞口式的，只覆盖着一层纱布，方便了护士随时开盖添加药液，也“方便”了空气中成千上万的微粒和细菌微生物们侧身飘落，通过输液管钻进人的血管。输液和肌肉注射用的针头都要在不同的病人间反复使用，中间的消毒就是把一捆用过的针头放在电锅或家用铝锅里煮上一煮，滤干之后，用纱布包好备用。

聪明、勤奋、爱钻研、不信邪的中国人，在制药业上取得的成绩的确值得赞叹：除了“一五”期间的苏联援建项目之外，新中国成立后几十年，他们硬是在缺少外来援助和指点的情况下，依靠自力更生，分析模仿，让一个极端缺医少药的民族有了基本的药物保障——当然不能拿后来的知识产权标准去苛责当年大力发展仿制药品的做法，那几乎是一个一穷二白又孤单奋斗的民族必经之路。

待到中国成了抗生素等药品原料大国时，才真切地意识到自己与欧美国家制药业的另一些距离：一是药品研发，二是制剂生产。同样的原料做成了同类药品，疗效竟能相差极大。国家医药管理总局最早引进几家合资企业时，合同上几乎都明明白白写着“引进先进技术、生产工艺和管理”一条，可见主事者的清醒和敏锐。比起资本、产品技术，中国民族制药业更需要了解和引进的，正是科学严密的药品生产管理规范，即GMP。这是一个繁复琐细、牵一发动全身的体系，没有合资建厂的实习和日常演练，哪怕拿到了整本规范教程，也只能是纸上谈兵，隔靴搔痒。

几乎就是几家合资企业进入中国的同时，中国的药品GMP实践也迈出了第一步。在考察和参照了一些先进国家的GMP之后，负责行业管理的中国医药工业公司在1982年制定了一个极其简略的《药品生产管理规范》（试行稿）。3年后，经过修改，国家医药管理局为这一规范发了推行本，中国医药工业公司还请人编制了《药品生产管理规范实施指南》来做具体指导。如果看了“规范”、“指南”还是一头雾水，医药局或工业公司就组织和介绍大家去参观几家合资企业，那里可是最生动直观的GMP“真人秀”。尤其是清洁标准极高的华瑞公司，作为代表了国际先进水平的GMP样板，才建设得有了一点大模样，来学习取经的各个地方医药企业已是纷至沓来。等到1988年投产之后，公司平均每个月都要接待几批、几十至上百位客人，有时参观团人数太多，惹得行政办公室人员时常为准备足够的白大褂、鞋套、帽子，以及调配人员讲解又不影响生产而为难。

一间GMP工厂样本

参观华瑞，最“弹眼落睛”的是豪华的厂房和设备。工厂占地5.8万平方米，建筑面积近2万平方米。整个厂区按照卫生要求，划分成了一般区、控制和卫生一、二、三级区。所有建筑都通过联廊相联，不同的卫生级区之间，由密闭性能极好的大门隔开，开门后，空气只会从高级区向低级区流动而不是相反，相邻两扇门的开、关时间差都有控制。主厂房外表朴素，有人建议用马赛克贴面，外面正流行呢。瑞典人不同意：“外表保持干净就行，没必要再花钱。”藏在朴素外表底下的“豪华”，只有制药界行家们才能读懂。主厂房里，片剂和输液两个生产车间只占用了二层的一部分；一层完全是公用设备的天下：空调系统机组、蒸馏水站、冷库、洗衣房、中心吸尘系统、维修车间依次排开，所有的进口设备都不像印象中工业设备那样黑乎乎油腻腻的，多半用不锈钢材料，明光铮亮。其他的公用设备，如空压站、冷冻站、变电站、锅炉房和污水处理站则分散在主厂房周围。紧贴厂房的仓库隔成原料库、半成品库、成品库、冷库、凉库、劳保用品及易耗品库和标签库、配料站、取样间、废品及退货房等区域，几千个货位整齐有序，全向高空发展，全靠进口叉车将货物举上叉下。

    整个药品生产中，需要执行几个系统的管理文件：MMS（物料管理系统），SOP（标准操作程序）、BPR（批生产记录与批包装记录）和MF（工艺规程）。

从供货商处发来的原料、包装材料在收料区被接收后，先经质量部取样员取样，再发给一张“留检”黄色标签，贴签后送到“留检区”存放。取样区的卫生级别要与生产区相同，也就是说，无菌生产用的物料要在装了层流装置的无菌室里取样。检验合格的原料、包装材料由绿色“合格”标签，不合格的贴红色“不合格”标签。为了避免混料，每批物料都要采用三种方法进行鉴别：标准名称、代号、控制号。生产车间用料时，仓储部配料员按BPR系统中的物料申请单，根据“先进先出”原则配料，上面要贴好标签，注明原料名称、代号、控制号、成品名称、批量、配料量、配料日期和操作人姓名。经过质量部的中间控制员检查、核实无误后封签，再通过缓冲室送进生产区。

生产区里，各房间都装着进口防爆门，而且处于温控、湿控条件下。每一间都有中央吸尘系统，以减少粉尘和噪音。片剂车间生产的是阿斯特拉公司的抗高血压和心绞痛药倍他乐克、抗哮喘药博利康尼和阿斯匹林水溶片、维生素C泡腾片等品种，分成两个卫生级区：生产区是卫生二级，包装区是卫生一级。配料倒入全不锈钢容器中，从防爆搅拌机到蒸汽加热锅，制成包衣或制粒用的溶液；不用人工操作，而是用一个单臂吊投料，在强力混合器中一举制成颗粒，再送到装着不锈钢焙架、焙盘，能自动控温和自动记录温变的烘箱中烘干，烘焙出来的药粒用仪器检测水份含量和粒度大小，合格后送进另一个有安全防护装置的不锈钢机器里摇头摆脑地整粒，再在双锥形混合器里最终混合，转移到装有除粉机、防爆玻璃罩的压片机里经过预压、重压，生产出药片。最后一道工序是包装，从半板式水泡眼包装机，到瓶装包装线、薄膜包衣机、整形包装机，全都自动化程度极高，更准确，也更安全。

要知道，此时国内药厂投料几乎还完全是人工操作：药料主辅料投进搅拌锅里，加进淀粉、糊精和水搅拌一番，老师傅抓一把捏捏，太干就加水，太湿就加淀粉，凭的是经验手感。颗粒烘干后，先抽测一下药物成份测定，再决定这批药压成多重的一片以保证其中药物含量符合要求范围。在华瑞正好相反。从原料开始，一切都自有一定之规，从配料比例到设备运转速度快慢，个人完全无权做任何调整，只要完全按照操作程序做，每批药重量一致，主料含量也完全一样。

相比之下，输液车间更让参观者“肃然起敬”。这个区域的生产人员必须根据不同级区要求通过相应的缓冲间、更衣间，洗手、穿戴相应的衣帽，才能进入。主要产品是脂肪乳、氨基酸、水溶性维生素、微量元素小针剂等。以氨基酸为例。从仓库配好的料还要经过质量部中间控制员的双重检查，在密闭状态下通过缓冲间进入有两只1000立升大配液罐和一只小罐的配液间。操作人员必须严格按照BPR操作，抽真空、充氮、加料、加注射用水、搅拌，最终将十七种氨基酸原料混合起来。自动控制柜能自动记录和控制温度、搅拌情况和两只配液罐的重量。配好的药液用氮气压送到0。22微米的无菌过滤器里过滤，再用接受罐送到灌封区。后者是整个药品生产中最为严格的卫生三级区，即无菌操作区。自动灌封机处在封闭层流装置之下，整个灌封药液过程要始终在氮气的保护下进行，避免氧化接触。因为高温会破坏某些氨基酸成份，药品最终不经过高温灭菌。洗涤后的空瓶先经过预热器，保证它的温度与药液温度一致。药瓶还要经过三次抽空充氮，保证含氧量降低到0。01%以下，然后直接送去包装。如果生产的是脂肪乳，就要送进两台带有微机控制的高大旋转式高压消毒釜里去灭菌处理。

至于整个生产部门最有“权威”也最“昂贵”的部分，要数质量控制部，在华瑞，大家习惯简称它QC。所有的SOP、BPR和工艺规程都要由QC负责人和分管经理一同签名后才能生效；半成品和成品只有在得到QC批准合格、发给化验证书后才能出厂；生产过程中的原始数据记录、各种文件和表格最后都在这里汇总，一旦发现问题，可以向前追踪。这里分成质量保证和质量评定系统、化学室和生物测定室。整个实验室是个“独立王国”，有独立的空调系统、更衣室、专用卫生设施。绝大多数仪器设备、实验用品都要从国外进口，主要设备带有微机：紫外分光光度计、原子吸收分光光度计、定量与半定量用带自动积分仪的气相色谱仪、沃特斯公司产高压液相色谱仪、LKB公司产氨基酸分析仪、测定金属离子和微量元素含量的极谱仪、全自动电光分析天平、1/1000电子天平、菌落计数器……80年代中期，这样一些分析、检测设备足以让每一个专业人员眼花缭乱、怦然心动。

……

从开业起，每个月都要接待几批参观者，一次次为形形色色的客人讲解华瑞的GMP设备和管理，华瑞的管理者似乎都兴致勃勃。外方经理们，比如车间经理安德森或后来的托斯坦松等人，都善于将整个生产过程说得生动有趣，充满激情。因为他们打心眼里为它的先进严密而自豪，更能在每天的流畅运转里感受那些不锈刚制品明亮而硬朗的美。

参观者中，有像瑞典大使贝尔费莱基、外交部长吴学谦这样的高官，有医生和医药大学的学生，更多来自卫生部门和医药企业。沿着同样纤尘不染的长长走廊透过门窗看过整个生产区时，人人都不免兴奋。结束华瑞的参观时，内行们却不免泄气——看样学样，实在很难做到，不论是硬件，或是软件。

1988年，中国正式颁布和推广的第一部GMP规范，出自卫生部，它的无菌药品生产工艺部分有相当多内容参照了华瑞的GMP文件，以致有人在医学杂志上刊文讥讽其为“某合资企业GMP文件的翻版”，认为门槛太高，标准严苛，多数企业根本跨不过去。其实，这倒不是卫生部偏袒华瑞，也不是因为华瑞质量部确实参与了规范起草，根本原因在于，这几乎是国内仅有的无菌生产GMP样本。

国内的大规模GMP认证制度，还要到90年代末，才第一次展开。那份在华瑞看来不少指标设置过低的1998版GMP，仍然让众多药厂叫苦连天，据说全国7000家药厂，经过6年建设和检查，还有2000多家没有能过验收，只能关门、转产。

多数国内众药厂努力让自己的药品生产达到GMP要求的“下限”以便应对检查时，华瑞早已走出很远。在未来的20年中，他们一直没有停止过在生产管理和GMP执行标准上的创新和提高。它作为示范GMP的模板而生，20年之后，依然堪称遵循GMP规范和精神的完美典范，没有打折走样，有的只是更新和更好。20多年如一日，“将GMP进行到底”。如果非要说其中有什么奥秘，那只有一条：培训。

原汁原味的瑞典GMP管理培训

回到1985年3月。从淫雨霏霏的无锡到冰天雪地的斯德哥尔摩，华瑞公司选拔出的30名技术骨干拖着一件件奇大奇重的行李箱在一家紧贴着公路边的汽车旅馆里安顿下来。这是华瑞成立后规模最大、最重要的一次技术培训。除了带队的总工程师杜保中之外，绝大多数人还是第一次乘飞机，长途飞行后个个晕乎乎的。落地后的强烈反差，更让这眩晕和兴奋持续多日。大家都在心里嘀咕：“这资本主义国家太先进了！”——飞机场富丽堂皇；平展笔直的高速公路上汽车跑得飞快；夜里路灯通宵不灭，照得人心安；高大的双层巴士视野开阔，上一层前排的人就在驾驶员的头顶上；到处纤尘不染，商店橱窗擦得太过干净通透，一不留神就撞了头……到晚上开会汇报思想时，几乎人人都由衷地说：“国家引进外资的决策太正确了！资本主义毕竟有些内容是好的，要为我所用，加快社会主义建设！”

物质丰富带来的只是短暂的眩晕和羡慕，参观工厂和培训，感到的才是最深刻的震动。对于这些从无机会张望世界的中青年技术人员来说，震动感比起六七年前来访的中国医药代表团更为巨大和深远，前者多少还有些情报信息和阅历见识。30人中最年轻的宗洋、陈岳云刚毕业大半年，读书时也在工厂实习、参观过，觉得无非是穿上件白大褂而已。没想到人家不光白大褂特别白，还要按卫生级区穿着。工人们穿着两件套的白衣白裤、白袜白鞋，进去时从内到外全部更换，更衣室大而舒适，却有严格的穿脱程序和动作规范。他们这一大批人也都换上洁白簇新的白大褂和白鞋、头套，感觉自己焕然成了新人。

在来瑞典本土进行为期两个月的专业化培训之前，他们已在国内接受了整整半年的脱产培训。30个人关在无锡市长江水产研究所内封闭学习，五个月学英语，最后几周则由阿斯特拉和卡比维切姆公司派来的培训官讲解GMP的初步知识。他们不仅要能够用英语听说，以方便工作交流，还要能够看懂有关医药工业的文件书籍，因为今后所有原版GMP文件也要靠他们自己翻译成中文，再去培训其他人员，最终才能把一个外来制度消化成华瑞自己的GMP。英语成了拦路虎。连刚出校门的大学生都程度不高，不过他们记性好，学得快；难的是那些从全国各地药厂调来的技术骨干，他们多数人到中年，以前学的多半是俄文。不过，这正是一个学习的年代，大众偶像是身残志坚、刻苦自学的好青年张海迪和捧着书本撞电线杆的数学家陈景润，“世上无难事，只要肯登攀”和“为中华之崛起而读书”一类名言警句流行，让人时时热血沸腾，充满克服困难、攀登科学高峰的决心。这群成年人像小学生一般全心投入、勤奋好学，人人珍惜这难得的学习机会，让那些并不比他们年长多少的瑞典培训官们深深感动，有人回国后告诉同事：“从未见过这么好的员工”。

 “人员未必需要有很高的教育程度。对于制药企业的员工，进入公司最重要的是两件事：一是定期体检，要保证生产系统的人员都是健康者，药品是特殊产品，关系到他人的生命健康，如果生产人员有传染病、皮肤病，或是带菌者，就会可能危害到产品安全。二是生产培训……”

“做片剂的清场是为了防止混药，清洁主要是防止交叉污染；而做输液的清洁主要是灭菌，防止微生物生长。清洁灭菌不彻底，就会有污染，病人用了微生物污染的药品之后就会有输液反应。要保证质量，首先要卫生，人员卫生、环境卫生和材料卫生……”

“真正要保证质量，生产是第一个环节。通过研发、试验的产品应该是没有缺陷的，如何保证这产品起到药效作用，就看你如何保证质量。而要保证质量，对于制药行业，人才是最重要的保障……”

一切都是新鲜的：营销战略、质量管理、控制、人员培训、行政管理等是公共课程，不论你将来的岗位是什么，都要学习；老师们使用幻灯片做课件，用白纸和油性笔而不是粉笔来书写，一堂课的内容总会留下清晰的脉络，便于复习；讲课的方式也不是国内从小到大的填鸭式、满堂灌，而是每次课开始花几分钟复述前一天内容，让你有一个重新接受和巩固的过程，也让学生注意力渐渐集中；课上到二三十分钟，就是提问时间，通过互相讨论补充，原本没懂的人也会逐渐理解；之后会讲一些提纲挈领的语录或事例，便于已有些疲劳的学生记忆。

来之前，他们已经根据各人兴趣、特长和需要等分了工，6个人学设备管理，6个人学习片剂生产，5个人学输液生产，5个人学质量控制，3个人学仓储物流……最年轻的陈岳云选择了生产中“最难的”灌封，宗洋按照领导建议去学习仓储物流。这种按照分工“分兵把守”的专门化学习和实习，十分细致繁琐，时间紧任务重，他们完全是囫囵吞枣式地“吞吃”着各种规范条款、注意事项，因为没有“替补”而倍感压力，同时也激发起了空前的学习能量。

两个月里，他们还没弄清斯德哥尔摩的东西南北，但紧张的学习和成功的培训、现场教育，却让他们准确触摸到了隐藏在抽象的GMP规章背后的理念，让GMP与对人、对生命的尊重有了直接而生动的关联，药厂、药品因而有了全然不同的形象和意义。

“原来，药厂是那个样子……”

“原来，人需要这样来培训和教育……”

20多年后，说起这段培训，已步入中年、担任华瑞公司生产部总监陈岳云还能清晰地复述出当时的震荡和感慨，若有所悟。

这样强烈的震荡与感悟，足够支持着他们在未来的日子里成为那些严苛规则的坚定捍卫和执行者，成为培训官们所说的，制药行业中能够时时保证质量安全的真正重要因素。

“车间的地比家里的床铺干净”

在为正式生产做准备的那几年里，华瑞总共派出了15批、一百多人次参加各种各样的培训，其核心就是GMP规范。工人的培训，主要由这些在瑞典培训的技术骨干和中高层管理人员做教师，他们讲课时也悄悄地加上了自己刚刚学到的培训模式，一部分内容由外方专家上课。除了基础的医药和化学原理、GMP知识、生产操作和清洁规程之类外，老外上的第一课竟然是风险知识：“如果车间里着火了，怎么办？”

“拿灭火器，冲上去救火呗！”有人很踊跃地举手回答。

但答案竟然是：尽快离开，报警。因为工厂有各种化学品，救火需要有专业知识和消防训练，对普通人，最需要保全的是人的生命。

这也是在英雄主义和集体主义教育中长大的新工人们，第一次听到这样匪夷所思的选择和闻所未闻的道理。

“所有制药企业都应使用精心设计、性能优良的设备并采用先进的工艺技术，它们以疾病和病人作为主要对象。”

“无论是谁，不管他在哪个岗位上，都应当从维护自己所在药厂的形象出发，履行自己的职责，面向那些用药的病人。”

“我们制药生产企业的责任是开发和生产药品。我们大家都在为药品质量的均一性和药效尽责尽力。”

“我们日常工作的最终用户是病人。”

……在华瑞培训中心自编的《GMP培训教材》上，几乎每一章都有这样的话。培训讲课时，老师则用更多生动事例和新鲜道理来不断提醒。反反复复，就是要让这些多数刚刚踏上社会的年轻人从内心的精神信念层面上，树立起作为制药者的责任和爱心，然后，再培养良好的职业思维和行为习惯。年轻的工人们并不清楚，这正是一个个人的价值观重塑的过程。从这些培训出发，他们在走向成熟的路上，已不知不觉地知道了以人为本、人的重要。培训课上，就有这样的告诫：“在生产中，只有懂得尊重自己、尊重生命的人，才会自觉维护生命的健康权利和药品的质量。”

除了学习、背诵、操练相关岗位的SOP文件，工人们对于药品GMP的了解，还来自于老外们的“身教”。厂房一造好，干部工人们都来做清扫，老外的要求是“打扫到像家里的床那样干净”，听上去十分离谱，这些半大孩子们偷偷撇嘴——“打扫打扫，不就是扫一遍拖一下嘛”。他们在家里都很少做家务，满心打算来做现代化生产线上的神气工人，而不是清洁工。但大块头的外方经理和顾问们带头跪在地上，用小刀、砂纸一小块一小块地铲刮基建时残留在地面上的水泥灰渣，累得浑身大汗，一个角落都不放过。拖地时，工人们一桶水要多用两遍，老外就一直叫“换水！换水！”直换到拖把洗过，清水毫不变色。检查卫生时，他们专拣门扇上方、管道背后你想不到的地方摸上一把，然后自己拿上清洁工具再示范一遍如何操作。一名怀孕女工的工作服没有扣钮扣，外方经理远远看见，一路从门口直追到生产部的办公室，让她换上一件大号衣服才罢。

到了生产操作环节，产品灌封等核心工序完全被密封在洁净度最高的100级区内。人员能进入的最高洁净区域是1万级。进入这里时，需要更换专用工作衣，连洗衣服都用纯水，工作衣的穿法顺序大有讲究，每个岗位操作时连人的站立姿势、手放的位置和走路速度都有严格到苛刻的要求，必须完全依照SOP工作，即使要做成千上万遍，也要每天、每时、每刻都不能走样，因为“对于无菌产品，人是最大的污染源”。他们花在清洁上的时间甚至比生产时间还多，车间里弥漫着酒精、新洁尔灭的强烈刺激气味，每一项清洁都要不折不扣地仔细完成、通过验证，因为“无菌产品的最大敌人是看不见摸不着的微生物”。公司的清洁用具全部进口，还要请来专门的清洁专家来培训和指导。公司里昂贵的空调设备和80%的电费，其实也都用在维护这个清洁环境上。

一次次强调、一天天训练下来，人人都渐渐明白了，这个合资企业和其他地方不一样，马马虎虎做表面文章过不去。想留下来做好的惟一选择是，用心记住那些卫生原则，掌握规程要求，在行为举止上坚决执行。结果，他们亲手创造了一个奇迹——“我们的工厂真是干净啊！随便哪天坐在哪块地面，随意拿起什么工具，保管没有灰尘，没有死角。”这地面比家里的床还干净的环境，让他们既新鲜又自豪，回到家里，竟开始挑剔起自己的房间床铺来——哪里会没有死角呢？

    “从刮地那一刻开始，我就意识到了这里是什么样的地方。刮地都要这样干净仔细，将来的产品质量肯定要求更高。”第二批招工进厂的凌云这样说。

    凌云被分到质检部，经过业务培训，跟着经理邓海根整理GMP资料。邓海根和技术人员把英文原版的文件翻译成中文，她打印校对装订，再将基本操作规程（SOP）文件分发到所有相关部门和岗位。她惊奇地发现，这些操作规程规定得实在细致到家，连一个量杯如何用、配制培养基怎么操作都有明确规定，每一步工艺都有自己的步骤、标值，每一个细小变动都要引起一连串的文件更新。邓海根办公室的文件柜，很快就被这些文件塞得满满当当。

小改小动，水乐维他变回“清蛋糕”

最初，华瑞完全是全盘照搬瑞典的GMP文件。但到了1988年，随着设备安装到位，调试、验证、试生产之后，根据自家设备生产情况做些小改小动在所难免。脂肪乳的生产工艺刚过了关，水溶性维生素又卡了壳。从瑞典来的“水乐维他”冻干粉样品，沉在细细的安瓿瓶底，是漂亮均匀的柠檬黄，像一块细致的清蛋糕，加水之后只需一两秒钟就能溶解成黄色澄清溶液。他们做的“蛋糕”却像是烘烤过了头，颜色偏红，有斑块。同样的设备，同样的技术参数，同样的配料和操作程序，刚刚当上生产部副经理的马汝孟全副精力都投入到这一小块地方，每天脸上表情都写着“痛苦”二字，愁眉不展。请卡比公司派人来点拨，再专程到瑞典厂去学习，折腾了几个月，才找出在工艺上的一点细小偏差。都以为万事俱备了，可到做生产环境和工艺结合的综合验证时，照瑞典的质量控制方法，他们在连续生产的三个批次产品中灌装了3000瓶培养基，放在实验室中做微生物加速培养实验，10个小时之后，结果开始陆续出来了：第一批产品中，未发现一个细菌；第二批，有4瓶查出了细菌；第三批，无菌。按照瑞典药品生产的标准，一批产品的带菌概率超过了千分之一，不能通过验证，只能从头再来。

水乐维他是冻干产品，只能在低温生产状态下保持活性和药效，不能采用高温灭菌。整个加工过程中一个微生物都不能进去，在有人类活动的空间里并不容易做到。卡比公司来的专家和生产部副经理马汝孟、质量控制部经理邓海根一连许多天蹲在车间里，按照生产流程，用严格而挑剔的眼光去查找工人们操作中的毛病，但每一道工序看上去都符合标准，每台机器设备的功能看上去也都正常。但他们试着重新再灌瓶做实验，结果依旧。马汝孟白净的脸上牙疼似的扭曲着，整天笑不出来。这是他大学毕业后的第三年，二十五六岁，还是一副白面书生的稚嫩相就当上副经理，领导着百十来号人，放在一般国营企业里，怎么着也得熬到四十来岁、胡子拉茬，才能坐到这车间主任一级的位置。他在心里憋足了劲儿想要干好，做出成绩来才能服众。眼下他却劲无处使，满怀恼火，因为根本看不见对手在哪里。

这样痛苦地找了几个月原因、做了多次调整之后，已担任灌封工段长的陈岳云福至心灵地提出：咱们能不能把灌装机和冻干机的位置换一换？照他的观察，脂肪乳生产线的灌装机虽然是在另一个房间内，但灌装出来的产品下了生产线后临时堆放的房间紧贴着生产水乐维他的冻干机区。虽然那边也是B级洁净区，但毕竟还是允许有一两个微生物而不是绝对无菌。有没有可能，在这个产品转运的短暂过程中会带来一点污染？

推测似有两分道理，却没有一点理论或文件上的根据和支持，无奈之下权且一试。费力地将两个设备变换了位置，重新做了环境认证——在车间固定的地点放上一碟碟培养基为空气取样，来检查生产环境下的微生物状况——再开机生产，验证三个批次产品中的微生物含量。装盛培养基的实验用瓶全部依靠进口，连那些密闭性能极好的塞子都价格不菲，用的是宝贵的外汇，因为找不到合乎要求的国产实验用瓶。取样进了微生物实验室，整个质量控制部的人都小心翼翼地守着那间存放培养基瓶子的小房间，时间一天天过去，经理邓海根跑到车间来时手里拿着刚做出来的检验报告，脸上格外兴奋：嘿嘿，竟然成了！

此时已是1989年年初，终于过关的水乐维他，成了华瑞第一批引进的营养输液产品中最晚正式生产的一个产品。也是从这时开始，生产部的技术骨干们开始明白，外国的成熟产品、设备和工艺换了水土，发生偏离完全正常，只要在GMP的原则之下，他们大可修改补充和“创作”，换句话说，就是本土化改造。

在马汝孟他们在车间里重新摆放机器位置的时候，物料管理部也悄悄改造着他们的MMS流程。比起“原版”文件的要求，他们把发货文件分送的部门减掉了一半，因为在瑞典这些文件已是电脑管理自动传输，华瑞却要打印纸张、人工分送；国外将发货文件分送到许多部门，是为了与销售、市场衔接，而中国的药品销售主要靠药站，企业自主作为空间很小，很多部门拿了文件并无意义，反影响效率。缩减的结果皆大欢喜。第二次“偷工减料”，是减少仓库配料用的物料卡。质量部计划室下达生产指令单时，总要为需要的材料准备相应的物料卡，仓库人员凭卡取放物料，每一个物料一张卡。这样用了两年，生产的品种产量增加，物料卡多了，人工显得浪费。刚走上管理岗位的宗洋动了脑筋，建议由仓储中心直接持生产计划单上列出的物料名称和用量去领料，每拿到一种就在药单上做记号。生产车间只要对照货料上面的名称、数量和单子，加上质量部的复核检查，保证不会出错。他还把采购物料到货时的中外财务两套四联单合并成了一套五联单，既降低了工作量，又减少了错误率，清楚，省事。

这类程序改动，在多数行业里并不稀奇，但在药品生产中却需要有对于GMP的熟悉把握才敢做。否则一招不慎，就会引发药品的安全风险，哪怕这风险只是万分之一。比如减掉物料卡，弄不好就会发生混药。一张单子设计不周全，也可能在“万分之一”的情况下出现漏项带来的意外麻烦。

小改动积累起来，带动的是整个系统更新换代。到了1991年之后，尝到改革甜头的宗洋等人已经探索上瘾，成了彻底的“拿来主义”者，不光不断降低着成本，更让整个物流仓储、生产管理和质量保证体系完全贴合实际，姓了“华瑞”。